最早分離出脫氧核糖核酸的弗雷德里希·米歇爾是一名瑞士醫生，他在1869年，從廢棄繃帶裡所殘留的膿液中，發現一些只有顯微鏡可觀察的物質。由於這些物質位於細胞核中，因此米歇爾稱之為“核素”（nuclein）。到了1919年，菲巴斯·利文進一步辨識出組成脫氧核糖核酸的鹼基、醣類以及磷酸核苷酸單元，他認為脫氧核糖核酸可能是許多核苷酸經由磷酸基團的聯結，而串聯在一起。不過他所提出概念中，脫氧核糖核酸長鏈較短，且其中的鹼基是以固定順序重複排列。 1937年，威廉·阿斯特伯里完成了第一張X光衍射圖，闡明了脫氧核糖核酸結構的規律性。

1928年，弗雷德里克·格里菲斯從格里菲斯實驗中發現，平滑型的肺炎球菌，能轉變成為粗糙型的同種細菌，方法是將已死的平滑型與粗糙型活體混合在一起。這種現象稱為“轉型”。但造成此現象的因子，也就是脫氧核糖核酸，是直到1943年，才由奧斯瓦爾德·埃弗里等人所辨識出來。 1953年，阿弗雷德·赫希與瑪莎·蔡斯確認了脫氧核糖核酸的遺傳功能，他們在赫希-蔡斯實驗中發現，脫氧核糖核酸是T2噬菌體的遺傳物質。

到了1953年，當時在卡文迪許實驗室的詹姆斯·沃森與佛朗西斯·克里克，依據倫敦國王學院的羅莎琳·富蘭克林所拍攝的X光衍射圖及相關數據，提出了最早的核酸分子結構精確模型，並發表於《自然》期刊。五篇關於此模型的實驗證據論文，也同時以同一主題發表於《自然》。其中包括富蘭克林與雷蒙·葛斯林的論文，此文所附帶的X光衍射圖，是沃森與克里克闡明脫氧核糖核酸結構的關鍵證據。此外莫里斯·威爾金斯團隊也是同期論文的發表者之一。富蘭克林與葛斯林隨後又提出了A型與B型脫氧核糖核酸雙螺旋結構之間的差異。 1962年，沃森、克里克以及威爾金斯共同獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

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